特发性肺纤维化(IPF)循证医学最新诊治指南解读 - 同呼吸共命运
     
       
       
       
 

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特发性肺纤维化(IPF)循证医学最新诊治指南解读

2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、日本呼吸学会(JRS)和拉丁美洲胸科学会(ALAT)共同制定的特发性肺纤维化(IPF)诊治指南【ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183: 788–824】。新指南分析了1996-2010年5月检索的文献,增加了自2000年ATS/ERS共识公布以来累积的资料,为新指南的修订提供了循证医学证据。重点提出了诊断和治疗方面新的建议,取代了2000年发布的ATS/ERS IPF共识。现将该指南主要的观点进行简要的介绍。 上海肺科医院呼吸科李惠萍
一、关于IPF的定义:新指南特别强调了UIP的影像学特点。
    IPF是一种原因不明的,局限于肺部的,慢性,进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。其病因不明,主要发生于老年人,组织学和/或影像学表现为UIP。
二、关于流行病学:新指南强调IPF发病率呈现明显的增长趋势。
    目前虽仍无大规模的IPF流行病学调查研究,但IPF发病率呈现明显的增长趋势。一项基于美国新墨西哥州伯纳利欧县人口的研究:IPF发病率估计为男性10.7/10万/yr.;女性7.4/10万/yr.。一项英国报道:IPF总的发病率为4.6 /10万/yr., 从1991到2003,IPF发病率估计增长率为每年11%,此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。第三项来自美国一个大的健康计划研究资料, IPF估计发病率6.8-16.3 /10万。另有研究估计IPF发病率占总人口的2-29/10万。不同研究数据之间如此之大差别的原因可能与以往缺乏统一的IPF界定、各项研究的设计以及人群的不同有关。最近一项来自美国大样本健康计划资料的分析,估计IPF发病率在14.0 - 42.7/10万之间。IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。
三、关于IPF的高危因素:新指南提出多数IPF患者因缺乏胃-食道返流症状而易被忽略。
1.吸烟:每年超过20包危险性明显增加;2.环境暴露:包括金属粉尘,木屑、务农、养鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和动物粉尘接触等。3.微生物因素:包括病毒感染,其中以EB病毒和肝炎病毒研究报道较多。其他还有巨细胞病毒,人类疱疹病毒等。4.胃-食道返流:多数IPF患者临床缺乏胃-食道返流症状,因此容易被忽略。
四、关于遗传因素:新指南强调目前尚无相关的遗传学检测可用于区分家族性或散发性IPF;遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。
1.家族性IPF:占所有患者的比例 < 5%。他们发病可能较早,基因型不同与患者的地理分布可能有关。芬兰的一组病例研究提示,在染色体4q31上发现一个功能不明的ELMOD2基因,分析可能是家族性IPF的易感基因。有研究提示IPF与染色体14连锁。多个研究强烈提示SP-C基因突变与家族性IIP有关,但未发现与散发病例的关联性。罕见的编码SP-A2蛋白的基因突变与家族性肺纤维化和肺癌相关。近期若干报道证明人类端粒酶逆转录酶(hTERT)或人类端粒酶RNA发生的遗传变异与家族性肺纤维化有关(15%),但也发生于某些散发病例(3%),这些遗传学的变化引起端粒变短,最终导致细胞凋亡(包括肺泡上皮细胞)。  
2. 散发性IPF: 至今没有任何遗传因素被一致认为与散发性IPF有关。有报道发现散发性病例有多种编码细胞因子的基因多态性发生变化,包括,IL-1 a,TNF- a,淋巴毒素 a,IL-4, IL-6, IL-8, IL-10和IL-12,a1-抗胰蛋白酶和血管紧张素转化酶,TGF- b1,凝血因子,SP-A和B,免疫调节因子(补体受体-1,NOD2/CARD15),MMP-1等。其中许多与IPF的进展相关,但这些发现在后续的研究中均未得到证实。HLA-I和II类抗原等位基因单一表型在IPF患者中呈偏态分布,有种族差异。墨西哥最近的资料提示了MHC-I与IPF相关。
五、关于诊断的主要观点:
    UIP 以往专指IPF患者病理组织学的特征性变化,新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段,从而使新的诊断标准大大简化。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90% - 100%,因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检,从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。
1.IPF 诊断条件:
a. 排除其他间质性肺疾病(ILD) (例如,家庭或职业环境暴露相关ILD,  结缔组织疾病相关ILD,和药物毒性相关ILD)。  
b. 高分辨率CT(HRCT)表现为 UIP者,不建议行外科肺活检(附件1)。
c. 不典型者(可能、疑似诊断者)需接受肺活检(附件2)。
2. IPF诊断的正确性随着肺科临床专家、影像学专家和有ILD诊断经验的病理学专家进行多学科讨论后逐渐增加(附件3)。
3.年轻的患者,尤其是女性,结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现,而在起病初可能尚未出现,这些患者(50岁以下)应高度怀疑结缔组织病。
4.IPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查,少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病,对UIP的诊断帮助不大。
5.即便患者缺乏相关临床表现,也应常规进行结缔组织病血清学检查,并且应该在随访过程中经常复查,一旦发现异常则应更改诊断。
6.关于多学科专家讨论(multidisciplinaryDiscussion,MDD):许多机构不可能做到正规的MDD,但至少应进行口头交流。
六、关于治疗
    对于IPF,至今尚无肯定有效的药物治疗。药物治疗 专家委员会就近年药物的总体推荐意见如下。
  强烈推荐不使用者为糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、联合应用免疫抑制剂、干扰素(IFN)-γ1b、波生坦和依那西普。
  弱推荐不使用者为糖皮质激素+N-乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物和吡非尼酮。
七、关于IPF的自然病程:
    IPF是一种致死性疾病,有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2-3年。新指南强调其自然病程变异很大,且无法预测。
1.近期临床研究资料提示IPF自然病程有几种情况:
1)大多数IPF患者肺功能在数年内逐渐恶化;
2)少数患者维持稳定或快速下降;
3)部分患者虽以往稳定,但可能经历急性呼吸功能恶化。
2.病情进展表现为:呼吸道症状增加、肺功能结果恶化、HRCT上纤维化进展、急性呼吸衰竭或死亡。
3.IPF 患者可能合并隐匿的或明显的合并症,包括:肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对IPF患者的影响尚不清楚。
4.关于急性加重(AE-IPF):近期观察显示大约每年有5-10%的患者发生急性加重。这些加重可能继发于肺炎、肺栓塞,气胸,或心脏衰竭。只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时,才能考虑AE-IPF的诊断。目前尚不清楚AE-IPF是否IPF患者病程中固有病理生理过程。用基因表达的方法检测,未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。急性加重的诊断标准:1) 一月内发生无法解释的呼吸困难加重;2)低氧血症加重或气体交换功能严重受损;3)新出现的肺泡浸润影;4)无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。AE-IPF可以出现在病程的任何时间,偶然也可能是IPF的首发表现。有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。AE-IPF组织学表现为弥漫性肺泡损伤(DAD),少数表现为机化性肺炎(远离纤维化最重的区域)。
5.关于死亡率:死亡率随年龄增加。新指南提出有证据显示过去20年间死亡率明显增加。在美国,应用严格的IPF定义后,死亡率从1992年到2003有明显的增加。2003年男性为 61.2/10万,女性为54.5/10万,冬季更高。在日本,死亡率估计男性为33/10万,女性为24/ 10万。死亡率高于某些癌症。最常见的死亡原因是肺部疾病的进展 (60% ),其他原因包括:冠状动脉疾病,肺栓塞和肺癌。
6.关于疾病分期和预后:疾病分期主要根据休息时肺功能和或影像学异常的程度进行划分。方法有多种:1)分为“轻、中、重度”;2)分为 “早期”、“进展期或终末期”。影响预后的因素包括:呼吸困难的程度、肺功能变化(FVC、DLCO 和P(A-a)O2的下降可以更好的预测生存期)、HRCT上纤维化和蜂窝肺程度、综合评分系统[肺功能和影像学指标(CPI)]、六分钟行走实验(6MWT,氧饱和度低于88%死亡危险增加)、组织病理变化(大量的成纤维细胞灶与肺功能下降有关)、肺高压(平均肺动脉压超过25 mm Hg死亡风险增加,可能存在IPF-PH表型的患者)、合并肺气肿(可能存在此种表型)、血清和BALF生物学标记物(KL-6、SP-A和D;CCL18、MMP和纤维细胞)。
八、未来研究方向:
1.应更加关注自然病史、生物学标记物、病情监测等问题的研究。
2.通过基因筛查有可能发现某种特异性标志物,有助于IPF不同表型的诊断,不断修订IPF的定义和诊断标准。
3.需要展开设计严谨、前瞻性、对照的高质量大宗病例新药临床研究。生存率并不是唯一的观察指标,应选择其他有意义的临床指标用于IPF疾病分期并作为新药临床研究的治疗目标,如疾病的严重程度,是否合并肺气肿和肺高压等。
4.更加关注潜在的预防措施,如食道返流的治疗。
5.IPF的成功治疗需要不同作用机理药物的联合治疗,包括抗纤维化。
    总之,未来的研究需要基础医学和临床科学家的继续合作,共同研究IPF的病因,积极进行遗传学,预防和再生医学研究,包括干细胞移植和基因治疗。早期发现临床前期的病例,改善生存质量,延长生存期,实现治愈IPF的最终目标。

附件1. 根据HRCT表现进行IPF诊断分级
第一级:典型UIP  (符合以下四项)      
1)病灶以胸膜下,基底部为主
2)异常网状影
3)蜂窝肺伴或不伴牵张性支气管扩张
4)缺少第三级中任何一项(不符合UIP条件)
第二级:UIP 可能(符合以下三项)
1)病灶以胸膜下,基底部为主
2)异常网状影
3)缺少第三级中任何一项(不符合UIP条件)
第三级:不符合UIP (具备以下七项中任何一项)
1)病灶以中上肺为主
2)病灶以支气管周围为主
3) 广泛的毛玻璃影(程度超过网状影)
4)多量的小结节(两侧分布,上肺占优势)
5)囊状病变(两侧多发,远离蜂窝肺区域)
6)弥漫性马赛克征/气体陷闭(两侧分布,3叶以上或更多肺叶受累)
7)支气管肺段/叶实变  
附件2. 病理诊断标准分级
分为典型UIP、可能UIP、疑似UIP和非UIP 4个等级。
第一级:“典型UIP”:满足以下4条:
1. 明显结构破坏和纤维化,伴或不伴胸膜下蜂窝样改变;
2. 肺实质呈现斑片状纤维化;
3. 出现成纤维细胞灶;
4. 缺乏不支持UIP诊断特征(非UIP)
第二级:“可能UIP”:满足以下条件中的3条:
1.明显结构破坏和纤维化,伴或不伴胸膜下蜂窝样改变;
2.缺少斑片受累或成纤维细胞灶,但不能二者均无;
3.缺乏不支持UIP诊断的特征(非UIP)
4.或仅有蜂窝肺改变
第三级:“疑似UIP”:满足以下3条:
1.斑片或弥漫肺实质纤维化,伴或不伴肺间质炎症;
2.缺乏典型UIP的其他标准;
3.缺乏不支持UIP诊断的依据(非UIP)。
第四级:“非UIP”:满足以下任1条:
1.透明膜形成;
2.机化性肺炎;
3.肉芽肿;
4.远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润;
5.显著的气道中心性病变;
6.支持其他诊断的特征
附件3. UIP 的鉴别诊断并不多,主要需要与结缔组织并,慢性过敏性肺炎(EAA)和职业相关的肺纤维化鉴别,尤其是石棉肺。



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