支气管激发试验在哮喘诊断中的应用 - 同呼吸共命运
     
       
       
       
 

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支气管激发试验在哮喘诊断中的应用

      支气管激发试验(bronchial provocation test,BPT)也称气道反应性测定试验,是用以测试支气管对吸入刺激性物质产生收缩反应程度的方法。气道反应性(airway responsiveness)指气道对各种物理、化学、变应原或运动的反应程度。正常人气道对上述微量刺激并不引发平滑肌收缩或仅发生微弱收缩反应;而在同样刺激下,某些哮喘患者则可因气道炎症处于过度反应状态,表现出敏感而过强的支气管平滑肌收缩反应,引起气道缩窄和气道阻力增加,从而引发咳嗽、胸闷和喘息等症状,这称为气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)。通常情况下,支气管激发试验采用标准的雾化器雾化吸入一定量的激发剂,比较吸入前后的肺通气功能指标,如第一秒用力呼气量(FEV1)、呼吸阻力(airway resistance,Rrs)或峰流速值(PEF)等的变化来衡量气道对刺激的反应程度。
      支气管激发试验诱导的气道高反应性是哮喘病的重要特征之一,是气道存在炎症的间接反映。支气管激发试验能为支持或排除哮喘病的诊断提供有力的客观依据,并对哮喘的病情判定、疗效评估等有重要帮助。

第一节  支气管激发试验的机制和影响因素

  
一、气道炎症机制

     气道慢性炎症导致的气道损伤可使气道胆碱能性的敏感性增强,从而产生气道高反应性。气道炎症包括变应性因素和非变应性因素。除IgE介导的变应性炎症反应外,还有许多非变应性因素如呼吸道病毒感染、细菌感染、某些非过敏抗体(如IgG4)、某些非过敏介质(如补体)、渗透压的改变等物理因素、某些药物等化学刺激等,这些非变应性因素均可激活肥大细胞,从而改变气道反应性。由于气道炎症可导致的气道平滑肌呈易激性,使气道处于痉挛易激状态,从而导致气道高反应性。气道炎症的其他变化如渗出增加、粘膜水肿、腺体分泌亢进、上皮损伤等均可加剧气道高反应性。

二、遗传等因素

      与气道高反应性关系更为密切的是遗传因素,研究证明在哮喘患者的无症状直系亲属中气道高反应性者较对照组明显增高。在有哮喘家族史而无临床症状的正常儿童,其气道对乙酰甲胆碱和组胺的反应性也有不同程度的增高,某些特应性患者在未发生哮喘以前就可表现出气道高反应性,这些现象提示了哮喘患者的气道高反应性受到遗传基因和的控制。研究表明某些遗传基因或IgE遗传模式制约着患者气道反应性的高低。
此外气道长度、内径、气流速度、气道形态等因素也可影响气道反应性。由于女性气道内径小于男性,因此基础呼吸阻力(Rrs.c)略高于男性但气道反应阈值,男女之间并无显著性差异。年龄与气道反应性之间有无相关性尚存有争议,有的报告表明50岁以上的老年人与年轻人相比,气道反应性有增高的倾向。

三、气道神经受体的影响

迷走神经紧张度增高与哮喘病患者的气道反应性增高有密切关系。已知M胆碱受体至少有M1、M2、M3三个亚型。气道粘膜下腺体、肺泡壁、副交感神经节均存在丰富的M1胆碱受体。M1受体激动时,主要借助Gp/q蛋白激活磷脂酶C,促使内质网Ca2+释放,进而促使蛋白激酶活性提高,神经节传导加速,乙酰胆碱释放增加,结果导致气道高反应性。M2胆碱受体位于胆碱能神经节后纤维末梢部位与交感神经末梢部位,属于抑制性反馈调节受体。M2胆碱受体激动时,可抑制胆碱能神经节后纤维释放乙酰胆碱和交感神经纤维释放去甲肾上腺素,哮喘患者在气道炎症的作用下M2受体功能障碍,降低了对M受体的抑制性调节作用,使气道反应性增高。此外在肺和支气管中还发现有非肾上腺素能非胆碱能的C神经纤维的活性增强,从而释放神经肽类递质,使平滑肌收缩、粘液过度分泌和血管渗透性增加。

四、气道平滑肌的改变

    气道平滑肌细胞的易激性增加是导致哮喘病患者的气道对特异性和非特异性刺激均呈高反应性的主要机制之一,这些刺激物可通过各种途径作用于处于易激状态的气道平滑肌细胞相关受体或感受器而引起气道高反应性。在长期慢性发作的哮喘病患者,气道平滑肌细胞的肥大可导致平滑肌增厚并使管壁变厚,是气道重塑的重要特征,也是导致气道高反应性持续恶化的主要因素。

五、气道表面渗透压的改变

    哮喘病患者吸入高渗盐水或蒸馏水都会诱导气道高反应性,而吸入生理盐水则不会诱发此反应,表明气道粘膜表面液体渗透压的改变可影响气道的反应性。运动、过度换气、环境空气的湿度甚至气压的变化均可引起气道内渗透压的改变,从而影响气道反应性。

六、其他影响因素

    其他影响气道反应性的因素还包括:
(一) 药物的影响
任何改变气道平滑肌舒缩反应和气道炎性反应的药物均对气道反应性有明显的影响,或使气道反应性增高,或使气道反应性降低。某些药物如β2受体阻滞剂心得安等可增加气道高反应性。糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱药、抗过敏药物和色苷酸钠等都可不同程度的降低气道反应性,因此在气道反应性测试前必须停用这些药物,以免影响检测结果。性别和年龄的关系
(二)雾化气体的物理特征
雾化器发生颗粒的直径过大或过小、单位时间内所产生的雾化颗粒量的不恒定可明显影响气道反应性的检测结果;由于雾化颗粒会影响测定结果。因此,对所采用的雾化装置要求甚高。另外,吸入方法,尤其是计量法、简易法的深吸气吸入方法不当,也会影响测定结果,应让受试者按要求掌握。
(三)心理因素
精神紧张、气愤和恐惧也可增加气道高反应性。迷走神经的张力增强是介导心理因素诱发气道高反应性的神经机制。由于哮喘患者的胆碱能神经敏感性增高,在此基础上某些心理因素可导致迷走神经张力增高,诱发或加重气道高反应性。
    (四)气道反应性的昼夜变化
    研究表明无论是正常人或哮喘病患者的气道反应性都显示这样规律,凌晨明显高于下午,哮喘患者多在夜间或清晨时发作即可能与此规律有关。而气道高反应性的昼夜变化则可能与血中肾上腺素、皮质激素等浓度的改变以及迷走神经张力等因素有关。
(五)气候因素
    临床实践发现气候因素与哮喘的发作有关,包括气温、气压、空气湿度、风向、阴雨和大雾等气候因素。这些因素可同时对气道反应性产生影响。尤其是海洋空气中氯化钠的增加或空气湿度所导致气道内渗透压的改变可以增加气道反应性。
    一般认为,气候的突然变化较气候参数的绝对值对气道反应性的影响更大。因此通常的做法是,尽量不在气候突然变化期间进行测定。
    (六)吸烟和呼吸道感染
    吸烟者的气道反应性常高于非吸烟者。呼吸道病毒或细菌感染,能引起气道粘膜损伤、水肿、粘膜下的刺激感受器敏感性增加等,致使气道反应性增高。近期有呼吸道感染者,建议控制感染6周后测定。

第二节 试验方法和仪器

一、激发方法

    支气管激发试验中的激发方法主要有吸入激发试验和运动激发试验。吸入激发试验是最常用的试验方法。
(一)  吸入激发试验
吸入激发试验常用的试验激发剂包括以下:
    1.药物:组胺和乙酰甲胆碱是最常用的试验药物。组胺(histamine)是具有生物活性的介质,吸入后既可直接作用于气道平滑肌,使之收缩,也可通过刺激胆碱能神经末梢,反射性地引起平滑肌收缩;而乙酰甲胆碱(methacholine)则为胆碱能药物,吸入后可与气道平滑肌细胞上的乙酰胆碱受体结合,使平滑肌收缩。上述两种激发剂对气道平滑肌的收缩效应基本一致。
目前,国际和国内医学组织均推荐使用组胺和乙酰甲胆碱,特别是乙酰甲胆碱。组胺和乙酰甲胆碱之所以被广泛应用,其优点在于依次递增的浓度、剂量等有一定的规范,简单易行,敏感性高,较为安全。与组胺相比,乙酰甲胆碱在体内灭活快,即使大剂量使用,全身反应轻微,更为安全。乙酰甲胆碱虽较组胺更理想,但因组胺的价格优势,国内至今仍经常使用组胺。
    2.高渗或低渗溶液
气道内粘膜表面液体渗透压的改变会引起气道狭窄,尤其是在哮喘患者。致使气道狭窄的机制可能与支气管管腔内渗透压改变而引起血管通透性增加、炎性细胞释放介质、神经-受体的相互作用等有关。因此,在缺乏组胺、乙酰甲胆碱等药物激发剂的条件下,可采用高渗盐水或蒸馏水进行支气管激发试验。采用高渗或低渗溶液进行激发的特点是比较安全,价格低廉,但敏感性稍差。
    3.过敏原提取液
    吸入过敏原提取液的激发试验又称特异性支气管激发试验(非过敏原溶液吸入的则称为非特异性支气管激发试验)。特异性支气管激发试验的目的在于通过吸入可疑过敏原后的气道反应程度来确定患者的气道是否对某种吸入性过敏原过敏。常用的吸入性过敏原有尘螨、真菌、各种花粉等。虽然该方法具有特异性强和敏感性好的优点,但由于过敏原刺激后会引起患者不必要的哮喘发作,加上目前体外测定过敏原的方法越来越多,所以目前吸入过敏原提取液的激发试验主要用于基础和临床研究。
   (二)运动激发试验
    为了诊断和评价运动性哮喘的严重程度,运动激发试验时最好要达到发生运动性哮喘的理想状态。在室内环境中,病人要以尽可能大的运动量运动6-8分钟。当吸入干燥空气时,如压缩的医用空气或冷空气,激发试验时间可减少4分钟。病人应通过口呼吸,因此需要一个鼻夹。因为哮喘病人对运动后不适感的程度不同,心率是测量运动强度的理想方法。通过监测心率,适当地调整运动量,保证安全。在运动激发试验中,运动后的呼气峰值流速(PEF)和一秒用力呼气量(FEV1)比运动前下降至少15%就可诊断为运动性哮喘。如果应用特异性传导(SGaw)或最大呼气中期流速(FEF25-75,FEF50)评价运动性哮喘,降低35%或以上具有诊断意义。一般在运动后3-12分钟可以记录到PEF、FEV1和SGaw的最低值。用这个数值计算肺功能下降的百分数,评价运动性哮喘的严重程度。
    我们从哮喘病患者休息状态的肺功能水平预测不出运动后是否发生运动性哮喘和其严重程度。肺功能正常的哮喘病患者有73%发生运动性哮喘,在运动前存在气道阻塞的哮喘病患者中有85%可发生运动性哮喘。
   (三)过度通气激发试验
    借助患者的过度通气来进行激发试验。过度通气激发试验一般吸入经冷却(-20℃)的空气,因此也称冷空气激发试验。也可吸入室温空气进行激发。为防止患者过度通气致使肺泡CO2浓度过低,通常以吸入5% 的CO2进行过度通气激发。有条件者可监测呼出气体的CO2浓度来调节吸入的CO2量。正常人在深吸气时可使气道平滑肌舒张,肺传导性增加。但哮喘病人在深吸气时则可出现反常的短暂气道平滑肌痉挛和明显的气道狭窄,并且快速深吸气较慢速深吸气引起气道管径缩窄性改变更加明显,在静息状态下,哮喘病人深吸气引起的气道通气障碍与哮喘病情的严重程度相关。
    因过度通气所需条件所限,目前国内还未得到推广。

二.支气管激发试验的常用方法和主要仪器
  
   目前,采用的支气管激发试验的方法及结果判断的指标众多。通过雾化吸入激发来测定气道反应性的方法大致分为两类:
    (一)传统的测定方法
    传统的测定方法是采用标准雾化器,雾化吸入由低浓度到高浓度的激发剂,同时利用肺功能仪测定FEV1等肺通气功能指标,比较吸入前后该指标的下降幅度,来确定气道对吸入激发剂反应的阈值。这类方法所采用的主要仪器包括:肺功能仪、标准雾化器、作为雾化驱动的空气压缩机或氧气、计时器等。
    传统的测定方法种类繁多,有Chai测定法(间断吸入法)、Cockroft测定法(潮气呼吸法)、Yan测定法和蓄积法等。
(二)支气管激发试验仪测定方法
    20世纪80年代以来,专用的支气管激发试验仪(如CHEST公司的Astograph)被广泛使用,该仪器由自动雾化发生装置、连续呼吸阻力测定装置和计算机显示(或描记)装置等组成。受试者连续吸入由低到高浓度的激发剂的同时,仪器可自动而连续描记受试者的呼吸阻力(Rrs)的变化,结果由计算机处理后在屏幕上显示并可输出。显示或输出的结果包括呼吸阻力(Rrs)曲线和多项指标。该方法只需受试者平静呼吸,测定时间短(10-15分钟),较为安全,但仪器的价格较昂贵。

三.雾化及雾化装置
    
注入雾化器中的激发剂溶液,经压缩空气(或氧气)冲击后,被雾化成细小颗粒,由雾化器出口排出。对雾化装置的要求:(1)雾化颗粒的大小。雾化颗粒在气道和肺内的沉积部位与雾化颗粒直径有关,0.4-5μm的颗粒易沉积在下呼吸道;大于5μm的颗粒多沉积在口咽部;而小于0.4μm的颗粒虽可吸入肺内,但又会以气溶胶的形态在呼气时随之排出,不易停留在下呼吸道。(2)单位时间内所产生的雾化颗粒量。单位时间内产生的雾化颗粒量不同,则同一浓度的激发剂吸入量也不同,引起的气道收缩程度也有差异。合格的雾化装置(包括雾化器及其匹配的压缩空气的压力、流量等),其雾化颗粒直径、单位时间内所产生的雾化颗粒量应保持恒定。
    标准的雾化器,如Wright雾化器通常采用DEVILBISS AP-50空气压缩机与之匹配,气源压力为3.5kgf/cm2(50 psi,即每平方英寸压力50磅),空气流量为5~7L/min,这种雾化装置的雾化量恒定在0.13±0.02ml/min,雾化颗粒直经在1.0-3.0μm之间,多用于潮气呼吸法测定。
    手捏式雾化器,如Devilbiss 40雾化器,以手捏加压雾化,每揿排出量为0.0025-0.0035ml,雾化颗粒80%在5μm以下,多用于计量法测定。

四.记录通气功能指标
    
传统的测定方法所记录的最主要是FEV1;而采用专用支气管激发试验仪则为呼吸阻力(Rrs)。FEV1稳定、可靠、重复性好,是最理想的指标;而Rrs一般采用强力振荡法来测定,更适用于专用测定仪所需的连续观察,所以安全性能好。除上述指标外,呼气流速峰值(PEF)也可作为观察指标。由于PEF值与患者用力大小有关,人为误差大,故不作推荐,但因其能用微型峰流速仪测定,一般用于简易法的支气管激发试验中。
    有关通气功能指标的详细内容,请参阅肺功能测定一章。

五.测定结果的表达
    
传统的测定方法最常用的结果表达是PC20。P表示“激发的(provoking)”;C表示激发剂的“浓度(concentration)”;20表示通气功能指标下降20%。所以,PC20即引起通气功能指标(如FEV1)下降20%的激发剂浓度。PC20的单位是mg/ml。测定结果亦可用激发剂累积剂量表示,即PD20,D表示剂量(dose)。PD20的单位是μmol。在PC20或PD20后加上FEV1或PEF等,以表明记录的是何种通气功能指标,例如PC20-FEV1、PD20-PEF等。
    采用专用支气管激发试验仪所输出的结果包括呼吸阻力(Rrs)曲线和多项指标。详见本章第三节。

第三节    测定前准备

一.受试者应具备的条件和要求
    
1.处于缓解期的或哮喘患者或可疑哮喘患者,听诊无哮鸣音。
    2.受试者测试前FEV1≥预计值的70%。严格观察下部分患者FEV1可放宽至>预计值60%。
    3.心肺功能不全、高血压、甲状腺功能亢进、妊娠等不宜进行。
    4.需停用的药物:
    (1)停用吸入短效β2激动剂或抗胆碱能药物6小时、口服短效β2激动剂或茶碱类药物12小时、长效或缓释剂型停用24小时;
    (2)停用吸入糖皮质激素12小时、口服糖皮质激素48小时;
    (3)停用抗组胺药48小时;
    (4)其它药物,如β阻滞剂、巴比妥类药、苯二氮卓类(安定类)药可降低对测定药物的耐受程度,也应在测定前48小时停用。
    5.测定前6小时避免饮用咖啡、浓茶以及含酒精的饮料;测定前2小时应避免剧烈运动和冷空气吸入。
    6.重复测定应选择每天相同的时间段进行。若同一天需重复测定,则两次间隔至少6小时。

二.安全措施和注意事项
    
虽然进行支气管激发试验较为安全,但其毕竟是激发试验,尤其是特异性支气管激发试验仍然有一定危险。因此,必要的安全措施理应具备。如备有吸入型β2激动剂、肾上腺素、氧气、注射器和输液器等。测定时需有经验的医务人员在场。吸入激发剂应从低浓度开始,逐渐递增,需要的话,可在前后两浓度/或剂量间,增设中间浓度/或剂量。
测定前应与受试者良好地沟通,向受试者进行必要的解释,告知患者测试的目的和有关测试步骤,消除他们的疑虑和紧张感,教会他们如何潮气呼吸或深吸气,并让受试者演练,让他们学会如何配合测试。同时,也应告知受试者在检查中可能出现的不适感,如咳嗽、胸紧等。所以,后方可进行。
对于儿童的测定问题,很难规定可作支气管激发试验的最小年龄。笔者认为,只要能够配合,FEV1基础值超过1000ml的儿童均可测定。由于儿童的气道相对于成人来说对乙酰甲胆碱或组胺的反应更为敏感,因此起始浓度/剂量更应采用最低浓度/剂量。此外,不要轻易省略某一浓度/剂量。必要时,可在规定的两浓度/或剂量间增设中间浓度/或剂量。
    尽管目前的支气管激发试验很安全,但其出现意外的可能性依然存在。因此测定前应得到受试者及其家属的同意并签署知情同意书。
    

第四节    乙酰甲胆碱/组胺吸入支气管激发试验

    
    乙酰甲胆碱溶液以氯化乙酰甲胆碱(methacholine chloride)用生理盐水配制,并稀释成不同浓度;组胺溶液以磷酸组胺(histamine phosphate)用磷酸盐缓冲液配制,并稀释成不同浓度。溶液的配制或稀释不能用蒸馏水,因为用蒸馏水配制会因低渗刺激引起支气管收缩。乙酰甲胆碱和组胺溶液应贮存于4℃冰箱,保存期为3个月。使用前应在室温中放置30分钟。
    在吸入乙酰甲胆碱或组胺溶液之前,通常先吸入生理盐水,其目的是:(1)让受试者熟悉吸入方法并对之后吸入乙酰甲胆碱或组胺溶液有所适应,减少心理负担;(2)观察生理盐水本身是否对受试者产生激发,若受试者气道反应性过分敏感,则吸入生理盐水后FEV1会下降10%甚至20%以上,无法进行测试。
本章介绍的是目前应用较多的潮气呼吸法、改良的计量法、Astograph支气管激发试验仪测定法以及适用于筛查和流行病学调查的简易支气管激发试验等。

一.潮气呼吸法
    
(一)雾化条件
    采用Wright式雾化器或Devilbiss No 646雾化器,压缩空气为动力源,50psi,5-7L/min。
    (二)乙酰甲胆碱/组胺浓度
    最初吸入的乙酰甲胆碱或组胺浓度为0.03mg/ml,接下去依次采用加倍浓度0.06、0.125、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0、32.0、64.0、128.0mg/ml。

    (三)测定步骤
   1.受试者休息15分钟后,测定FEV1三次,所测得值之间相差<5%,取其最高值作为基础值。若受试者FEV1基础值≥70%预计值,继续下一步;若<70%或FEV1绝对值小于1000ml,则暂缓支气管激发试验;若FEV1绝对值在1000-1500ml之间,视患者情况而决定是否继续进行测定。
   2.取坐位、夹鼻(面罩式雾化器则不需要),以潮气呼吸法雾化吸入生理盐水2分钟。
   3.于停止吸入后30秒、90秒,分别测定FEV1。若90秒时测定的FEV1值小于或等于30秒时的测定值,则2分钟后再测定FEV1,直至FEV1大于30秒时的测定值。
   4.以30秒时测定的FEV1与FEV1基础值相比较,若下降不到10%,继续下一步;若下降超过10%而未到20%,则休息15分钟再重复步骤(2)、(3);若下降超过20%或FEV1绝对值低于1000ml,则停止试验,直接进行步骤(6)。
   5.从低浓度开始,顺次雾化吸入各浓度的激发剂(乙酰甲胆碱溶液或组胺溶液,浓度为0.03~128mg/ml,倍比递增),方法同步骤(2)、(3)。激发剂的吸入采用潮气呼吸法,每一浓度吸入2分钟,之后测30秒、90秒FEV1。至少间隔5分钟吸下一浓度,如此反复(吸入浓度逐渐递增),直至FEV1较基础值下降20%以上,或吸至最高浓度为止。
    试验同时应观察受试者是否有咳嗽、胸紧或呼吸短促等症状,若有明显的症状并逐渐加剧,则暂停吸入。
    临床上一般最高浓度吸至16mg/ml或32mg/ml即可判定为气道反应性正常。32mg/ml以上的浓度则用于科研或流行病学调查。
   6.吸入适量的β2激动剂,10分钟后观察FEV1是否明显回升。
    (四)结果判断
    由末两次吸入激发剂浓度,求出PC20(使FEV1下降20%的激发剂浓度)。
    1.PC20的近似计算:

            (C2 – C1)(20 - R1)
    PC20 = --------------------- + C1
                 (R2 – R1)

    C1:次末次吸入的激发剂浓度
    C2:末次吸入的激发剂浓度
    R1:吸入C1浓度后FEV1下降的百分数
    R2:吸入C2浓度后FEV1下降的百分数

                         FEV1基础值 - 吸入后FEV1
    FEV1下降的百分数 = ------------------------- ×100
                               FEV1基础值

    吸入后FEV1选择30、90秒所测定的低值作为计算。
    2.利用对数纸作图求出PC20:
    以对数纸上的对数刻度坐标为浓度,以等分刻度坐标为FEV1,分别标上吸入浓度和FEV1。
    在上述对数纸上找出末两次吸入浓度及其各自对应的FEV1值的点,并将两点连接。以FEV1基础值乘以0.8所得的值,作一水平线与连线相交,交点所对应的浓度,即PC20。
    3.PC20的对数法计算:
    由于吸入激发剂浓度呈几何级数递增,若精确计算PC20应以对数方法计算。

               (ln C2 – ln C1)(20 - R1)
    ln PC20 = ------------------------- + ln C1
                      R2 – R1

               (ln C2 – ln C1)(20 - R1)
    PC20 = e   ------------------------- + ln C1
                    R2 – R1

    ln:自然对数
    e:自然对数的底,e≈2.71828

    4.结果判断:
    以PC20<8.0mg/ml作为试验阳性,即气道反应性增高。
    5.剂量-反应曲线
    气道高反应性的程度,还可用剂量-反应曲线表示。以激发剂的浓度为横坐标,以FEV1下降百分数为纵坐标,绘制出曲线。这里的“剂量”其实是指浓度,因习惯而称之为剂量-反应曲线。与正常反应曲线相比较,若反应曲线左移,表示气道反应性增高。
    剂量-反应曲线可作为气道反应性的图形表达方式,当相同的PC20的患者进行气道反应性比较的话,曲线的坡度越陡,则气道反应性越高。

二.计量法
    (一)雾化条件
    采用Devilbiss No 40雾化器,对气溶胶排出量加以校准,每揿平均排出量为0.003ml,每次测试用5个雾化器,分别加入生理盐水和4级不同浓度的激发剂。
    (二)乙酰甲胆碱或组胺的浓度
    乙酰甲胆碱(氯化物)或组胺(磷酸盐)的浓度为3.125、6.25、25、50mg/ml四级,吸入顺序和计量见表12-1。

表12-1    药物吸入顺序和剂量
--------------------------------------------------------------------------------
                                                累积剂量(μmol)
顺序      浓度     揿药次数   --------------------------------------------------
       (mg/ml)                  乙酰甲胆碱(氯化物)     组胺(磷酸盐)
--------------------------------------------------------------------------------
1        3.125        1                    0.05                 0.03
2        3.125        1                    0.10                 0.06
3        6.25         1                    0.2                  0.12
4        6.25         2                    0.4                  0.24
5        25           1                    0.8                  0.49
6        25           2                    1.6                  0.98
7        25           4                    3.2                  1.9
8        50           4                    6.4                  3.9
9        50           8                    12.8                 7.8
--------------------------------------------------------------------------------
注:μmol = 浓度(mg/ml)× 揿药次数 × 每揿排出激发剂的ml数 × 1000 / 分子量,
每揿排出激发剂的ml数 ≈ 0.003ml,氯化乙酰甲胆碱分子量 = 195.7;磷酸组胺分子量 = 307.1

    (三)测定步骤
    (1)受试者先休息15分钟,之后测FEV1作为基础值(方法同前)。
    (2)夹鼻,先吸生理盐水,方法为:平静呼吸3次,然后由平静呼气末,即功能残气位开始吸气1~2秒至肺总量位,吸气开始时,医生手控雾化器皮球,给予患者生理盐水一揿,让患者屏气3秒后再呼气。60秒后测FEV1,并与FEV1基础值相比较,若下降不到10%,继续下一步;若下降超过10%而未到20%,则休息15分钟再重复步骤(2);若下降超过20%或FEV1绝对值低于1000ml,则停止试验,直接进行步骤(4)。
    (3)按表1依次顺序吸入激发剂,方法同上。吸完每一剂量后测FEV1,然后立即再吸下一个剂量,直至FEV1较FEV1基础值下降20%以上,或达到最高累积剂量为止。
    (4)吸入适量的β2激动剂,10分钟后观察FEV1是否明显回升。
    若受试者无哮喘史,吸入第1、2剂量后无反应或FEV1下降不到10%者,可以缩短试验过程,第3、4剂量或第5、6剂量合并,即3揿连续吸完。
    (四)结果判断
   (1)气道反应性指标
    PD20(使FEV1下降20%所需激发剂累积剂量)。PD20计算方法同PC20。
    以乙酰甲胆碱PD20<12.8μmol,或组胺PD20<7.8μmol,作为试验阳性,即气道反应性增高。

   (2)剂量-反应曲线
    如同潮气呼吸法一样,绘制剂量-反应曲线。所不同的是横坐标为剂量(激发剂累积量)而非浓度。

三. Astograph支气管激发试验
    
传统的测定方法相当繁琐,耗时长,需受试者很好地配合,不便于临床开展。采用专用的支气管激发试验仪进行测定,不仅解决了上述缺陷,而且实现自动化连续测试,自动绘制剂量-反应曲线,并及时打印出报告,大大地提高了效率。
    到目前为止,临床使用的支气管激发试验仪仅有日本Chest公司生产的Astograph产品系列。Astograph仪最早由日本东北大学的滝岛任在20世纪70年代末期研制。该法已得到美国胸科学会的承认,我国也在一定范围内应用。采用Astograph仪测定气道反应性,可在受试者正常呼吸下进行测试。
   (一)Astograph仪器、方法简介
Astograph仪器集医学、电子学和计算机技术于一体,采用强迫振荡连续描记呼吸阻力(Rrs)技术,将雾化吸入装置与反映气道收缩程度的阻力测定装置及计算、显示、记录装置合为一体,使吸入激发剂与呼吸阻力的测定能同时、不间断地进行。其优点是,操作简便,灵敏度高,安全,可在患者正常呼吸下进行,不需要患者特殊配合,需时很短,整个测试过程可在10-15分钟完成,并由计算机显示和自动绘制剂量-反应曲线,自动分析结果,并打印输出。
Astograph测定仪由雾化发生装置、呼吸阻力(Rrs)测定装置和计算机系统等组成。雾化发生装置内有12个雾化器。1号雾化器内注入生理盐水,2-11号雾化器内分别注入浓度依次倍比递增的激发剂,12号雾化器内注入β2激动剂。
    Astograph法最常用的激发剂是乙酰甲胆碱。从2-11号雾化器,乙酰甲胆碱溶液的浓度依次为49、98、195、391、781、1563、3125、6250、12500和25000μg/ml。若采用组胺则依次为32、63、125、250、500、1000、2000、4000、8000、16000μg/ml。
    受试者取坐位,夹鼻,口含喷口,平静呼吸。先吸入1号雾化器内的生理盐水1分钟,并记录其呼吸阻力(Rrs)作为呼吸阻力基础值(Rrs cont),然后分别吸入不同浓度的乙酰甲胆碱。雾化吸入由计算机控制,自动依次更换生理盐水及各浓度的乙酰甲胆碱溶液,每一浓度吸入1分钟。在测试过程中,呼吸阻力(Rrs)变化可连续测得。当呼吸阻力(Rrs)升高至呼吸阻力基础值(Rrs cont)的2倍时,则停止吸入药液,并自动改吸支气管扩张剂2分钟。如果呼吸阻力未升高至呼吸阻力基础值(Rrs cont)的2倍,则吸至最高浓度为止,后也改吸支气管扩张剂2分钟。整个过程需10-15分钟。在此过程中,受试者应潮气呼吸,避免深呼吸和吞咽动作。
    有学者认为,Astograph法较上述其它方法安全,可适当放宽测试的适应证,据报道,患者只要24小时无哮喘发作,测定前患者无哮喘症状和听诊双肺无哮鸣音即可进行测试。
   (二)剂量-反应曲线和测定指标
    Astograph测定仪在测定时描记绘制的具有特征的剂量-反应曲线如图6所示。图中,曲线1为呼吸阻力曲线,其横坐标为激发剂浓度,同时也表示时间;纵坐标为呼吸阻力(Rrs),单位为cmH2O/L/s。图中所注的Rrs cont是受试者在吸入生理盐水时的呼吸阻力(Rrs),即呼吸阻力基础值(Rrs cont)。从图6中可以看出,曲线1自A点起开始呈上升趋势,即呼吸阻力(Rrs)明显增加,曲线到达B点时Rrs已升高至Rrs cont的2倍,此时仪器自动转为吸入支气管扩张剂,由于此时的呼吸阻力(Rrs)减小,曲线逐呈下降形态。曲线2为呼吸传导率曲线,其横坐标与曲线1相同,但纵坐标为呼吸传导率(Grs),Grs是Rrs的倒数,单位为L/s/cmH2O。
    通常,Astograph测定法采用下列几个参数作为测定指标:
   (1)呼吸阻力基础值(Rrs cont)和呼吸传导率基础值(Grs cont)
    Rrs cont:指吸入生理盐水时的呼吸阻力。
    Grs cont:指吸入生理盐水时的呼吸传导率。
    Rrs和Grs互为倒数关系。
   (2)最低激发累积剂量(Dmin)和最低激发浓度(Cmin)
    Dmin:指开始吸入至呼吸阻力(Rrs)开始升高时的激发剂的累积剂量。单位为Unit,每吸入1mg/ml的乙酰甲胆碱1分钟为1 Unit。
    Cmin:指引起呼吸阻力(Rrs)开始升高时的乙酰甲胆碱浓度,单位为mg/ml。
    Dmin和Cmin是反应的阈值,均表示气道敏感性,其值越小,气道对刺激反应的敏感性越高,反之则越低。
   (3)呼吸传导率下降率(SGrs):指单位时间内呼吸传导率(Grs)的下降幅度。SGrs = ΔGrs/Δt,单位为L/s/cmH2O/min。SGrs被认为是代表气道反应性的指标,SGrs值越大,说明气道反应性越高,反之则越低。
    除SGrs外,SGrs与Grs cont之比SGrs/Grs cont有时也被用来评价气道反应性的高低。
   (4)PD35:指吸入乙酰甲胆碱后呼吸阻力(Rrs)较呼吸阻力基础值(Rrs cont)升高35%所需乙酰甲胆碱的累积剂量。PD35的意义同Dmin。有学者研究证明,PD35和Dmin间有良好的相关性(r = 0.936),因此,PD35可代替Dmin。采用PD35这一指标的优越性在于某些不典型的剂量-反应曲线很难确定Grs开始直线下降的那一点,难免使Dmin计算误差增大。同Dmin一样,PD35亦采用Unit为单位。
    Astograph测定仪不仅可以自动绘制剂量-反应曲线,还可自动分析结果,数据和曲线由计算机屏幕显示,并将曲线和上述指标等数据打印输出。

四.简易法
    
吸入方法同计量法,采用微型峰流速仪测定PEF,计算使PEF较其基础值下降20%所需激发剂的累积剂量(PD20-PEF)。此方法简便易行,多用于哮喘病的筛查或流行病学调查,也可用于哮喘病的初步诊断。


第五节    运动激发试验


受试者条件、测试前准备和安全措施如前所述,中老年病人作运动激发试验时,必须有心电监护。年老体弱及行动不便者不宜作该项目测试。测试前1小时内不要进食。测试前还应向受试者进行示范。最好在病人无症状,休息时峰流速在预计值的75%以上的情况下做激发试验。在正常情况下存在轻度的气道阻塞,运动时肺功能将出现改善。如果病人的峰流速达不到预计值的75%,哮喘病人可能存在低氧血症和肺过度膨胀,运动激发试验有一定危险。在上次运动激发哮喘发作后至少3小时才能做试验。距最后一次用药的时间最少4小时,气雾剂要6小时,口服药物至少要24小时。
运动激发试验的运动方法,主要有活动平板踏跑法和踏车法。
    活动平板类似跑步器,平板的橡皮履带运动方向与人前进方向相反,受试者虽不断跑步(踏步),而实际原地不动。平板的坡度(倾斜度)和橡皮履带的速度能调整。平板上按有扶手架;踏车法采用自行车功率计,车子固定原位而车轮随受试者踏车而转动。
        记录平静状态时的心电图、测量血压,确定目标心率和目标速度。目标心率通常采用90%极限心率(见表12-2)。若预计受试者耐受相对较差,可采用80%极限心率。活动平板踏跑法的目标速度(MPH:每小时英里数) = 0.72 + 0.02 × 身高(cm)。坡度:<20岁为10%~15%,20岁~30岁为5%~10%,>30岁为<5%。

表12-2    不同年龄的极限和目标心率
------------------------------------------------------------------------------------------------
年龄(周岁)         20~   25~   30~   35~   40~   45~   50~   55~   60~   65~69
------------------------------------------------------------------------------------------------
极限心率(次/分)     197    195    193    191    189    187    184    182    180    178
90%极限心率(次/分)  177    175    174    172    170    168    166    164    162    160
80%极限心率(次/分)  158    156    154    153    151    150    147    146    144    142
------------------------------------------------------------------------------------------------

一.活动平板踏跑法

室内做平板踏跑方法是标准的运动激发试验。平板试验的运动量要达到心脏耗氧量的80-90%,运动6-8分钟。在运动前和运动后每间隔5分钟测量一次FEV1和PEF,测量20-30分钟。每次肺功能测量做三次,采用最好的一次结果。下降百分数的计算方法是将运动后记录到的肺功能最低值除以运动前的数值,表达为是运动前数值的百分之几。
(1)受试者先休息15分钟,之后测定第一秒用力呼气量(FEV1)作为基础值(方法同前)。
    (2)受试者站在水平活动平板上,双手握住扶手架,随平板速度踏跑。起始速度为1MPH~2MPH,逐步增加,30秒左右达到目标速度,同时增至相应坡度。一般在目标速度下运动2分钟左右心率可达70%极限心率。如相差较大,应适当调整平板速度或坡度。达到目标心率后再持续踏跑6分钟。
    (3)运动停止后1、5、10、15、20分钟,分别测定FEV1,记录最低值。
    (4)计算FEV1下降率:

                    FEV1基础值 - 运动后FEV1最低值
    FEV1下降率 =  ---------------------------------- × 100%
                             FEV1基础值

    (5)结果判断
国外报道FEV1和PEF值在运动后比运动前下降15%就可诊断运动性哮喘。目前我国通常是以FEV1下降率>10%作为运动激发试验阳性的标准。

二.踏车法
    
应用自行车功率计测定,踏车负荷从12瓦~16瓦起,每分钟递增30瓦~40瓦,直至心率达到极限心率的80%左右,在该负荷下继续踏车6分钟,使心率在运动末达到90%极限心率。运动中踏车频率应始终保持在60转~70转/分。运动停止后测定FEV1,测定时间、结果判断与活动平板踏跑法相同。
    无论何种运动方法,测试应在心电图、血压监测下进行,运动中如出现头晕、面色苍白或发黄、紫绀、心绞痛、明显心律失常、进行性ST段下移、收缩压下降幅度超过20mmHg(2.67kPa)或收缩压≥200mmHg(26.7kPa)等情况,应立即停止运动,并及时作相应的处理。若运动中受试者无法耐受,也应停止。
    除测定FEV1变化外,运动激发试验也可通过测定呼吸阻力(Rrs)的变化进行,其优点是受试者无需用力呼气,但缺点是目前尚无明确的阳性判定标准。

此外,另一种简单的运动激发试验的方法是医生让病人在室外快跑4-8分钟。激发试验前后测量肺功能。这种不花钱的激发试验比平板试验更容易诱发哮喘,因为室外干燥的冷空气更容易诱发哮喘。
  

第六节    特异性支气管激发试验

    特异性支气管激发试验所吸入的激发剂是过敏原浸液(或提取液),即应用可疑过敏原进行刺激。
    特异性支气管激发试验的目的在于通过吸入可疑过敏原刺激,来确定哮喘患者的症状由何种吸入性过敏原而引发。皮肤试验和血清特异性IgE检测虽可反映受试者对何种过敏原过敏,但难以明确该过敏原是否引发哮喘症状。特异性激发时吸入的过敏原与气道粘膜下的肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的特异性IgE结合,使这些细胞脱颗粒,释放介质,致使气道发生痉挛、粘膜水肿、粘液分泌增加、气流受限。因而,可通过吸入过敏原前后呼吸功能的变化幅度,来确定该过敏原是否能引发哮喘症状。
    吸入的过敏原主要有尘螨、真菌、各种花粉等浸液(或提取液)。
    测定方法和有关事项同乙酰甲胆碱/组胺吸入支气管激发试验,除吸入的激发剂改用过敏原浸液外,结果判断不是PC20而是PC15,即引起FEV1下降15%的过敏原浸液的浓度来表示气道反应性的高低。
    确定过敏原浸液的浓度有蛋白计量法和皮试浓度参考法等。一般认为,使皮内试验产生(+)的丘疹浓度可作为特异性激发之过敏原的起始浓度,在此浓度基础上按10倍比例递增,吸入的间隔时间为10分钟以上,当吸入后FEV1较FEV1基础值下降20%以上或最高限定吸入浓度时,停止吸入。该方法可运用于潮气呼吸法测定。由于测试的过敏原品种繁多,且抗原组分复杂,至今还没有规定的统一过敏原浓度标准法。
    特异性支气管激发试验可能会引起患者哮喘的大发作或出现不必要的迟发反应,因此,目前除研究外,不十分主张应用。


第七节    支气管激发试验的评价


一.支气管激发试验的应用价值
  
(一)气道高反应性的临床意义
    1.支持哮喘病的诊断:
    对于出现典型哮喘症状者,哮喘的诊断并不困难。然而有许多哮喘患者,其症状并不典型,或哮喘病史可疑,或已处于缓解期,或处于哮喘病隐匿期,支气管激发试验阳性结果,可支持哮喘病的诊断。
    目前对哮喘的诊断尚无“金指标”,相比较而言,气道反应性的增高是目前支持哮喘病诊断最有力的依据,因为哮喘患者的气道对某些药物或刺激物的反应程度比正常人或患有其它肺与支气管疾病者高出数倍甚至数十倍,故结果较为可靠。
    2.作为评估哮喘病情严重程度的参考:
    气道反应性的高低常与哮喘病情的严重程度相平行。虽然目前支气管激发试验并没有在GINA和我国的哮喘病防治指南中作为哮喘病情严重程度的分级标准,但实际工作中其测定的结果可视为评估哮喘病情严重程度的客观参考依据。
    3.无哮喘症状的气道高反应者:
    哮喘病有明显的遗传因素,尤其特应性体质者,至于其是否发病,则取决于后天环境因素。有些家族中有哮喘患者,本人从未发生哮喘,但吸入乙酰甲胆碱、组胺或运动等激发试验可出现阳性,即其气道反应性高于正常人(但一般低于哮喘患者),这被看作是哮喘前状态。    某些有气道高反应性但无哮喘症状的过敏性鼻炎患者,经过数年后会发展为典型哮喘。已有研究发现,有些患者(特别是儿童)的气道高反应性常先出现,而后发生哮喘。从而提示支气管激发试验对于哮喘病的早期诊治有很大的意义。
    流行病学调查发现,部分无哮喘症状的气道高反应者,在某些因素刺激下(如吸烟、吸入SO2,上呼吸道感染或大量接触过敏原等)可出现哮喘症状。
    4.阳性结果并不等同于哮喘:
    虽然气道高反应性是哮喘患者出现症状的基础,但并非所有气道高反应的人都是哮喘。除了技术性因素外,临床观察发现:长期吸烟、接触臭氧、某些呼吸道感染、过敏性鼻炎、慢支、COPD、支气管扩张、急性左心衰竭等患者也可出现不同程度的气道高反应性,但这些疾病的气道反应性通常是轻度增高。另外,气道高反应性常有家族倾向,受遗传因素的影响,哮喘患者的家族中无哮喘的某些成员,其气道反应性也高于正常人。因此在筛选检查中发现的气道反应性增高者,应结合临床进行综合判断。
    5.需鉴别的主要疾病或情况如下:
    (1)与吸烟的鉴别
    哮喘患者经一段时间吸入糖皮质激素,可降低其对组胺、乙酰甲胆碱的反应性,而吸烟者吸入糖皮质激素12周后仍不能降低其气道高反应性。
    (2)与病毒性上呼吸道感染的鉴别
    结合病史可做出初步鉴别,病毒性上呼吸道感染后气道高反应性可持续6-8周,故动态观察气道高反应性的变化有助于鉴别。
    (3)与慢支、COPD的鉴别
    有资料显示,大多数COPD患者对乙酰甲胆碱或组胺的反应性较正常人高,但仍低于哮喘患者。尽管COPD也可呈现气道高反应性,但与哮喘相比,两者仍有许多不同之处可资鉴别:
    1)慢支、COPD患者的气道高反应性水平最多只能达到中等程度哮喘患者水平。
    2)慢支、COPD患者对乙酰甲胆碱或组胺的剂量-反应曲线不同于哮喘患者。吸入乙酰甲胆碱后当FEV1下降30%-50%时会出现一平台,此后反应不再继续增强。其曲线形态类似于正常人。相反哮喘患者的剂量-反应曲线则无平台出现,FEV1下降60%时仍不能达到平台,曲线更趋陡直。
    3)COPD患者FEV1基础值越低,激发试验时气道反应性越高,而哮喘患者进行激发试验时这种规律不甚明显。
    4)哮喘患者吸入糖皮质激素3个月后气道反应性可降低,而COPD患者无变化。
    5)在相同气道高反应性情况下,哮喘患者PEF的昼夜波动率明显大于COPD患者。
    采用Astograph支气管激发试验仪测试,可以看到两者不同的剂量-反应曲线:哮喘病患者的Dmin左移,且在A点之后,呼吸阻力(Rrs)急剧上升,曲线倾斜度“陡峭”,形成明显的“高峰”;而慢支、COPD患者,虽Dmin也左移,但不及哮喘患者为甚,A点出现也较哮喘患者为后,呼吸阻力(Rrs)上升缓慢,“高峰”不明显。
    (4)与过敏性鼻炎鉴别
    国外研究证实用乙酰甲胆碱或组胺作激发试验时约半数过敏性鼻炎患者气道反应性高于正常水平,国内也有报告约68%的过敏性鼻炎患者气道反应性增高。过敏性鼻炎患者中哮喘发生率为17%-38%,而哮喘患者中过敏性鼻炎发生率为65%-74%。 除症状体征外,以下两点有助于两病的区别:
    1)过敏性鼻炎患者气道高反应性程度介于正常人和哮喘患者之间。
    2)过敏性鼻炎患者的剂量-反应曲线不同于哮喘,当FEV1下降率接近或达到20%时激发剂浓度即使再继续增加,FEV1只维持同一水平,不继续下降,即支气管收缩有一最大限度。
   (二)支气管激发试验可作为疗效考核
    临床实践证明,FEV1和PEF并不能代表气道炎症的强弱,也很难作为抗炎药物增减或停药的指标。由于气道炎症与气道高反应性关系密切,且气道反应性的高低常与哮喘病情的严重程度相平行,因此,气道反应性的高低理应作为增加或减少以及停用抗炎药物的主要指标。由于传统的支气管激发试验方法繁琐、费时,患者呼气费力等,影响了它在哮喘病情严重程度分级、哮喘阶梯式治疗中应有的地位。而Astograph法的推广,对哮喘抗炎治疗和抗炎药物的评价有一定的指导意义。消除气道炎症应是哮喘治疗的最终目标。哮喘患者经长期的规范化治疗,无症状出现,其气道高反应性降低至正常后,即意味着“治愈”,因此,应将支气管激发试验作为哮喘随访的重要手段。
   (三)哮喘预后的估计
    气道反应性与哮喘的预后有着密切关系,可作为估计哮喘预后的重要指标之一。详见哮喘的预后一章。
   (四)研究哮喘的发病机理
    各种激发方法导致气道收缩的途径不同,反应程度不完全一致,这对阐明气道高反应性的形成原因和哮喘的发病机制有所帮助。在哮喘的研究中,需经常在各种条件下,测定气道的反应性。

二.支气管激发试验方法的评价
    
目前对测定气道反应性的方法(包括激发方法和测试方法)和其结果(包括测试指标)的判断多种多样,尚未完全统一,各学者对各种方法及结果判断的评价也不一。
    (一)激发方法的评价
    1.雾化吸入激发
    从激发方法来看,雾化吸入最为常用,也被人们广泛认可,但究竟以何种激发剂最佳仍然有争议。目前,世界上采用最多的是乙酰甲胆碱和组胺,其依次递增的浓度、剂量等有一定的规定,可看作是一种“标准化”,在对测试结果评判的界定上世界各地趋于一致。虽然上述两者的激发作用机制不完全相同,但支气管平滑肌对这两种激发剂反应效应基本一致。通常认为,用较高浓度、较大剂量刺激时,乙酰甲胆碱所引发的不良反应较组胺小,更为安全。国外多使用乙酰甲胆碱,而在我国,由于组胺较易获得,且价格低廉,所以仍较为常用。现大多学者认为,两者可互相代替。
    近年来,采用蒸馏水、高渗氯化钠溶液进行激发的报道较多,尤以高渗氯化钠溶液较被推崇,特别是国内学者。但因其对比研究、群体研究颇少,浓度、剂量的标准以及结果界定等有待于进一步论证。
    除上述外,采用普奈洛尔(心得安)的报道也较多。另外,也有学者以白三烯、前列腺素等作为激发剂进行观察,但目前仅用于实验室研究。
    作为“标准化”,目前,国际和我国均推荐使用乙酰甲胆碱和组胺。而蒸馏水、高渗氯化钠溶液、普奈洛尔(心得安)等,仅在缺乏乙酰甲胆碱和组胺的情况下可试用,但相应方法有待标准化。另外,高渗氯化钠溶液激发适合于普查、流行病学调查和基层缺乏乙酰甲胆碱和组胺的医疗机构使用。
    2.运动和冷空气、过度通气
从众多资料分析,运动激发试验对支持哮喘的诊断可能具有较高的特异性,但敏感性不如乙酰甲胆碱和组胺激发。对于部分平时不敢进行较剧烈的运动及体力活动的哮喘患者,运动激发试验还对指导治疗和运动锻炼有实际意义。运动激发试验对高血压、心血管疾病患者以及老年人等,可因运动量过大而发生危险,需慎重。
冷空气、过度通气激发,其优点是模仿自然环境,不良反应较少,特异性较高,有报道认为,在与COPD的鉴别等方面优于乙酰甲胆碱和组胺等激发剂,但对其敏感性评价不一。另外,这种方法需较复杂的仪器、制冷设备及CO2调控,成本较高,国外研究报道较多而国内应用较少。
    3.过敏原吸入激发
    过敏原浸液吸入激发试验属特异性激发试验,其虽能证明哮喘症状由某一过敏原引发,但试验会引起患者不必要的哮喘发作,或迟发相哮喘反应等危险,况且哮喘发生、发作的因素十分复杂,因此,除研究外,目前较少应用。
   (二)测定方法、指标的评价
测定通气功能通常使用三个指标了:①FEV1:重复性好,结果稳定,被认为是最“理想”的通气功能指标。在传统的测定气道反应性方法中,PC20-FEV1和PD20-FEV1为常用的气道反应性指标,尤以PC20-FEV1最为常用。PC20-FEV1作为支气管激发试验指标能较清楚地区分哮喘患者与正常人,两者的重叠最少,而且测定的误差小于一个稀释度。但FEV1可因受试者反复用力呼气,难免影响结果,甚至造成因用力呼气而引发的激发。②Rrs:这一指标虽不如FEV1理想,但其测试时只需平静呼吸和能连续描记观察,弥补了FEV1的缺陷。③PEF:虽然PEF值与上述两个指标相比,重复性较差,误差也较大,作为气道反应性的评价指标略显粗糙,但因其利用微型峰流速仪即可测定,简便易行。因此,PD20-PEF可用于筛查或流行病学调查,以及基层医疗机构对哮喘病的初步诊断。
    除了PC20或PD20等测定指标外,剂量-反应曲线非常重要,能较全面地反映受试者的气道反应性。采用Astograph测试仪,通过连续描记呼吸阻力(Rrs)可获得众多的指标,更具“动态性”。通常认为,曲线的左移表示气道敏感性(sensitivity)增高;在同一激发剂浓度下,曲线倾斜度表示气道的反应性(reactivity)高低。众多学者认为气道的敏感性和反应性属两个不同概念,前者指反应“阈值”,而后者则指反应程度。某些学者认为,PC20和PD20表示敏感性,而反应性应看曲线倾斜度是否“陡峭”。一般认为,Cmin和Dmin反映气道的敏感性,即“阈值”,而SGrs、SGrs/Grs cont表示气道的反应性。PC20和PD20意义上虽与Dmin相似,反映了敏感性,但一定程度上也反映了气道反应性。目前通常所说的气道高反应性应为上述两者的综合反映。
    对于各种传统的测定方法和Astograph支气管激发试验仪,学者们褒贬不一。在北美和欧洲,学者们大多认同传统的测定方法,尤其是潮气呼吸法;而在日本,由于专用仪器法的平静呼吸、快速测试、连续描记等多种优势以及描记的曲线更为直观,而被学者们所推崇。随着研发人员通过对它的不断完善,测试结果也非常可靠,加之其产业化、商业推广等,现已被普遍接受。但其价格较贵,这使得该方法的普及受到一定影响。    
目前,世界各地采用的支气管激发试验方法和结果判断尚未完全统一。虽然支气管激发试验的方法众多,但对于临床应用来说,不同激发、测定方法,会造成诊断的不统一性和各测定结果的不可比性。笔者认为,支气管激发试验的统一方法和标准化是临床的要求,至于为阐明气道高反应的形成原因而使用的各种激发和测定方法,则属哮喘机理探索性试验,限于实验室研究用。


第八节    支气管扩张试验

    支气管扩张试验,又称支气管舒张试验或气流受限可逆性测定,是了解患者气流受限是否可逆的测试方法。试验采用支气管扩张药物(如β2激动剂),观察吸入药物前后通气功能指标的改善幅度。由于哮喘病的气流受限通常是可逆的,因此,吸入药物后,通气功能指标明显改善。`
    支气管扩张试验要求受试者FEV1基础值<70%预计值,且无吸入β2激动剂的禁忌证。受试者测试前停用吸入短效β2激动剂或抗胆碱能药物至少6小时、口服短效β2激动剂或茶碱类药物12小时、长效或缓释型停用24小时。
  
一.测试方法
    
(1)受试者休息15分钟。
    (2)测定FEV1,至少三次,之间相差<5%,取其高值作为基础值。若受试者FEV1基础值<70%预计值,继续下一步;若≥70%,则暂缓测试。
(3)吸入β2激动:通常采用定量气雾吸入(MDI吸入),如沙丁胺醇200~400μg或特布他林500-1000μg。采用干粉吸入剂或正氧驱动雾化吸入也可。
(4)吸入后15分钟重复测定FEV1。测定通常为三次,若之间相差<5%,取其高值作为吸药后FEV1,继续下一步;否则,可酌情增加测定次数,使三次高值之间相差<5%。取最高值作为吸药后FEV1,继续下一步。在此过程中,若患者有不适感或用力减退,应停止测定或休息至吸药后30分钟再测定,取整个吸药后的FEV1最高值作为吸药后FEV1。
    (5)计算FEV1改善率:

                     吸药后FEV1 - FEV1基础值
    FEV1改善率 = ------------------------------- × 100%
                             FEV1基础值

二.结果判断
    
以吸药后FEV1改善率≥15%,且吸药后FEV1增加的绝对值>200ml为试验阳性。

三.支气管扩张试验的评价
    
(一)支气管扩张试验的应用价值
    1.协助哮喘的诊断
    当疑似哮喘患者FEV1<70%预计值或其它原因无法进行支气管激发试验时,可利用支气管扩张试验来协助哮喘病的诊断。
    值得注意的是测试结果阴性者不足以据此否定哮喘的诊断,尤其是气道重塑或合并COPD的哮喘患者。约10%的COPD患者亦可为阳性。患者是否哮喘除支气管扩张试验的结果外必需结合临床和其它相关的检查。
    2.判断气流受限的可逆性
    试验阳性固然说明患者的气流受限具有可逆性。
    试验阴性并不完全说明气流受限的不可逆,解释结果时应考虑以下原因:
    (1)FEV1基础值占预计值的百分数接近70%,吸药后未有足够的“改善空间”;(2)吸入方法不当;(3)患者对β2激动剂不敏感;(4)测试前患者使用支气管扩张剂;(5)对β2激动剂的反常性支气管痉挛。
    对于多数试验阴性患者来讲,并非气流受限不可逆,只是吸入β2激动剂后,表现为FEV1的增加量达不到阳性判断标准而已。
    为明确了解气流受限的可逆性及可逆程度,支气管扩张试验所吸入的β2激动剂剂量,一般选择试验规定剂量范围的上限,如沙丁胺醇为400μg,特布他林为1000μg。对于试验阴性的患者,也可改天更换药物品种再次进行,如原先用沙丁胺醇的改用特布他林,反之亦然,这除了更好地了解气流受限的可逆性外,对治疗药物的选择有一定的帮助。
    为了充分了解哮喘患者气流受限是否真正不可逆,对于吸入β2激动剂支气管舒张试验阴性的患者,应重复试验或经过一段时间的哮喘规范化治疗后再作试验。也可进行口服泼尼松(强的松)试验,每日20~30mg,连服1周,之后复测FEV1,若1周后改善率≥15%,仍可以认为支气管扩张试验阳性。
    有学者采用口服、注射等给药方式进行支气管扩张试验的,虽然也可观察气流受限的可逆性,但由于观察时间、药物及其剂量等尚无统一标准以及药物不良反应等,一般不主张应用。至于观察的通气功能指标,除FEV1外,其它通气功能指标由于未有阳性标准或重复性差等不作推荐。但当无法测定FEV1时,可利用微型峰流速仪测定PEF来大致了解患者的气流受限的可逆性,阳性为吸药后PEF改善率≥15%。
    (二)支气管扩张试验和支气管激发试验的比较
    支气管扩张试验比较简便,当患者有症状、FEV1<70%或更低时可进行。虽然支气管扩张试验可大致了解气道反应性,但不能完全代替支气管激发试验。当患者气道重塑后,其支气管扩张程度减小,支气管扩张试验可呈阴性,但患者的气道高反应性却始终存在。此外,支气管扩张试验的扩张程度与患者的症状以及FEV1基础值的高低有关,当患者哮喘发作时,其FEV1基础值很低,吸入药物后可产生较大幅度的扩张,反之亦然。因此,支气管扩张试验并不能真实反映气道反应性的高低。若要真正了解患者的气道反应性,有条件的话,还是应该作支气管激发试验。



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